Antibióticos: mecanismos y principales clases

Antibióticos

Idea clave: los antibióticos atacan estructuras que la bacteria tiene y la célula humana no (o tiene de forma distinta), lo que da su selectividad.

Cuatro grandes blancos:

• Pared celular (peptidoglicano): betalactámicos y glicopéptidos.
• Síntesis de proteínas (ribosoma): aminoglucósidos, tetraciclinas, macrólidos, etc.
• Ácidos nucleicos (ADN/ARN): quinolonas, rifampicina, metronidazol.
• Vía del folato: sulfonamidas y trimetoprim.

Bactericida = mata la bacteria; bacteriostático = frena su crecimiento.

Dos formas de matar: concentración o tiempo

Antes de las familias conviene entender cómo se dosifican, porque explica pautas que si no parecen arbitrarias.

• Dependientes de la concentración (aminoglucósidos, quinolonas, metronidazol): matan más cuanto más alto es el pico respecto a la concentración mínima inhibitoria. Por eso el gentamicino se da hoy en una sola dosis diaria alta en lugar de repartido: más pico, menos toxicidad renal y auditiva. Además tienen efecto postantibiótico, es decir, siguen frenando a la bacteria cuando el fármaco ya ha desaparecido.
• Dependientes del tiempo (betalactámicos): lo que importa es cuántas horas la concentración se mantiene por encima de la mínima inhibitoria. Por eso se dan fraccionados cada 4, 6 u 8 horas, o en perfusión prolongada en el paciente crítico.
• La vancomicina se controla por el cociente entre el área bajo la curva y la concentración mínima inhibitoria, y requiere monitorizar niveles.

Betalactámicos

Todos comparten el anillo betalactámico. Se unen a las PBP (proteínas fijadoras de penicilina), que son las transpeptidasas encargadas de entrecruzar las cadenas de peptidoglicano. Sin ese entrecruzado la pared se debilita y la bacteria estalla: son bactericidas, y solo actúan sobre bacterias que están creciendo.

Penicilinas naturales (penicilina G intravenosa, penicilina G benzatina intramuscular, penicilina V oral): estreptococos, meningococo, Clostridium, actinomices y *Treponema pallidum. La sífilis precoz se sigue tratando con penicilina G benzatina 2,4 millones de UI por vía intramuscular en dosis única*, y no hay alternativa mejor en la embarazada.

Aminopenicilinas (amoxicilina, ampicilina): añaden algunos gramnegativos, *Listeria y Enterococcus. Al combinarlas con un inhibidor de betalactamasas se recupera la cobertura frente a estafilococo sensible, anaerobios y gramnegativos productores de la enzima: amoxicilina-clavulánico 875/125 mg cada 8-12 horas* por vía oral es una de las pautas más usadas del mundo.

Penicilinas antiestafilocócicas (cloxacilina, oxacilina, nafcilina): resisten la penicilinasa del estafilococo. Son el tratamiento de elección del **S. aureus sensible a meticilina, pero no sirven frente al SARM**.

Penicilinas antipseudomónicas: piperacilina-tazobactam, del orden de 4/0,5 g cada 6-8 horas por vía intravenosa; cubre gramnegativos incluidos Pseudomonas, anaerobios y enterococo.

Cefalosporinas, por generaciones. La regla general: al subir de generación se gana gramnegativo y se pierde grampositivo, salvo en las dos últimas.

Ninguna cefalosporina clásica cubre Listeria, atípicos (micoplasma, clamidia, legionela), SARM ni Enterococcus. Por eso en la meningitis del anciano hay que añadir ampicilina, y por eso una cefalosporina no vale para una infección urinaria por enterococo.

Carbapenémicos (meropenem, imipenem, ertapenem): el espectro más amplio, reservados para gramnegativos multirresistentes y productores de betalactamasas de espectro extendido. Dos matices que se preguntan siempre: el *ertapenem no cubre Pseudomonas, Acinetobacter ni enterococo, y el imipenem baja el umbral convulsivo*.

Monobactámico (aztreonam): solo gramnegativos aerobios. Su interés está en que su estructura no da reacción cruzada, así que es una opción en el alérgico grave a penicilina.

Glucopéptidos y lipopéptidos

Vancomicina. Se une al extremo D-alanina-D-alanina del precursor del peptidoglicano y bloquea físicamente su incorporación. Como es una molécula enorme, no atraviesa la membrana externa de los gramnegativos: solo sirve para grampositivos. Es el caballo de batalla frente al SARM y, por vía oral (donde no se absorbe), frente a la colitis por Clostridioides difficile.

• Síndrome del hombre rojo: enrojecimiento de cara y tronco durante la infusión. Es una liberación directa de histamina por infundir demasiado deprisa, no una alergia; se corrige alargando la perfusión y con antihistamínico.
• Nefrotoxicidad, sobre todo asociada a otros nefrotóxicos, y necesidad de monitorizar niveles.
• Resistencia (enterococo resistente a vancomicina): la bacteria cambia el terminal por D-alanina-D-lactato, y el fármaco ya no reconoce su diana.

Daptomicina. Se inserta en la membrana del grampositivo y la despolariza. Es una alternativa en bacteriemia por SARM, pero el surfactante pulmonar la inactiva, así que no sirve en la neumonía. Obliga a vigilar la CPK por riesgo de miopatía.

Inhibidores de la síntesis de proteínas

Un truco clásico de memoria: "compra AT 30, CELL a 50". En la subunidad 30S actúan Aminoglucósidos y Tetraciclinas; en la 50S, Cloranfenicol, Clindamicina, Eritromicina y demás macrólidos, Linezolid y Lincosamidas.

Aminoglucósidos (gentamicina, amikacina, tobramicina): bactericidas, para gramnegativos. Necesitan un transporte a través de la membrana que depende del oxígeno, así que son inútiles frente a anaerobios y pierden eficacia en el medio ácido y sin oxígeno de un absceso. Toxicidad: nefrotoxicidad (habitualmente reversible) y ototoxicidad con daño vestibular y auditivo (a menudo irreversible); además bloqueo neuromuscular.

Tetraciclinas (doxiciclina 100 mg cada 12 horas, minociclina): bacteriostáticas y de espectro muy amplio; son el tratamiento de referencia de *rickettsias, Borrelia, Chlamydia, Mycoplasma, Coxiella y brucelosis. Se quelan con calcio, hierro, magnesio y antiácidos, así que no se toman con lácteos ni con suplementos. Producen fotosensibilidad y esofagitis si se toman tumbado y sin agua. Contraindicadas en el embarazo y en menores de 8 años* por tinción dental y depósito óseo.

Macrólidos (azitromicina, claritromicina, eritromicina): bacteriostáticos, con muy buena penetración intracelular; cubren los atípicos (Legionella, Mycoplasma, Chlamydia) y Bordetella. La pauta clásica de azitromicina es 500 mg el primer día y 250 mg los días 2 a 5. Efectos: molestias digestivas por efecto procinético, prolongación del intervalo QT e inhibición del citocromo CYP3A4 (la azitromicina apenas interacciona).

Clindamicina: grampositivos y anaerobios, sobre todo los situados por encima del diafragma. Tiene un valor añadido en la fascitis necrosante y el shock tóxico, porque frena la producción de toxinas del estreptococo y del estafilococo. Es de los antibióticos que más se asocian a *colitis por C. difficile***.

Linezolid: oxazolidinona activa frente a SARM y enterococo resistente a vancomicina, con biodisponibilidad oral prácticamente del 100 %, lo que permite pasar a pastillas muy pronto. Sus problemas aparecen en tratamientos de más de dos semanas: mielosupresión (sobre todo trombopenia), neuropatía óptica y periférica, y síndrome serotoninérgico por su efecto inhibidor de la monoaminooxidasa si se combina con antidepresivos serotoninérgicos.

Cloranfenicol: hoy casi abandonado por la aplasia medular idiosincrásica y el síndrome gris del recién nacido.

Antibióticos que atacan los ácidos nucleicos

Quinolonas (ciprofloxacino 500 mg/12 h, levofloxacino 500-750 mg/24 h, moxifloxacino 400 mg/24 h): inhiben la ADN girasa (topoisomerasa II) en gramnegativos y la topoisomerasa IV en grampositivos. El ciprofloxacino es el más activo frente a Pseudomonas; el levofloxacino y el moxifloxacino son las "respiratorias", con actividad frente a neumococo y atípicos; el moxifloxacino cubre anaerobios pero no alcanza concentraciones útiles en la orina.

Su lista de efectos adversos es la razón de que se hayan restringido: tendinopatía y rotura del tendón de Aquiles (más en ancianos y con corticoides), prolongación del QT, neuropatía periférica, confusión y agitación en el anciano, riesgo de aneurisma y disección aórtica, hipoglucemias y colitis por C. difficile. Se quelan con calcio, hierro y antiácidos, y se evitan en el embarazo y en niños por su efecto sobre el cartílago.

Rifampicina: inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN. Es esencial en tuberculosis y muy útil en infecciones de material protésico porque penetra en la biopelícula. Tres cosas que hay que saber: tiñe de naranja orina, sudor y lágrimas (mancha las lentes de contacto), es un inductor potentísimo del citocromo P450 (hace fracasar anticonceptivos, anticoagulantes y antirretrovirales) y nunca se usa en monoterapia porque la resistencia aparece en días.

Metronidazol: es un profármaco que solo se activa en un medio sin oxígeno; sus radicales rompen el ADN bacteriano. Cubre anaerobios (sobre todo por debajo del diafragma) y protozoos (Giardia, amebas, Trichomonas). Produce sabor metálico, efecto tipo disulfiram con el alcohol y neuropatía periférica en tratamientos prolongados.

Nitrofurantoína: para la cistitis no complicada, 100 mg cada 12 horas durante 5 días. No sirve en la pielonefritis porque alcanza concentración en la orina pero no en el tejido renal, y no debe usarse cuando el filtrado glomerular está muy reducido.

La vía del folato

Las bacterias tienen que fabricar su ácido fólico; nosotros lo tomamos de la dieta. Ahí está la selectividad.

• Sulfametoxazol bloquea la dihidropteroato sintasa.
• Trimetoprim bloquea la dihidrofolato reductasa.

Cada uno por separado es bacteriostático; juntos (cotrimoxazol) producen un bloqueo secuencial y se comportan como bactericidas. Es el fármaco de elección en la neumonía por *Pneumocystis jirovecii (a dosis de 15-20 mg/kg/día calculados sobre el trimetoprim, repartidos cada 6-8 horas), en Nocardia, en Stenotrophomonas* y en muchas infecciones de piel por SARM comunitario.

Efectos adversos: exantema (y riesgo de síndrome de Stevens-Johnson), hiperpotasemia, elevación de la creatinina sin caída real del filtrado (bloquea su secreción tubular), anemia megaloblástica y kernicterus si se administra al final del embarazo o al recién nacido.

Cómo se hacen resistentes las bacterias

1. 1Fabricar enzimas que destruyen el fármaco: betalactamasas, betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas; enzimas modificadoras de aminoglucósidos.
2. 2Cambiar la diana: el SARM adquiere el gen mecA, que fabrica una PBP2a con muy poca afinidad por los betalactámicos; el enterococo cambia D-Ala-D-Ala por D-Ala-D-Lac frente a vancomicina; la mutación de la topoisomerasa da resistencia a quinolonas.
3. 3Bombas de expulsión que sacan el antibiótico de la célula.
4. 4Reducir la entrada perdiendo porinas de la membrana externa.
5. 5Rodear la ruta bloqueada captando folato del medio, por ejemplo.

Errores frecuentes

• Dar antibiótico en cuadros virales: no acorta nada y selecciona resistencias.
• Usar una cefalosporina para una infección por enterococo o por *Listeria*: nunca funcionará.
• Emplear daptomicina en una neumonía.
• Usar nitrofurantoína en una pielonefritis.
• Esperar que un aminoglucósido funcione dentro de un absceso o frente a anaerobios.
• No ajustar la dosis a la función renal en aminoglucósidos, vancomicina o betalactámicos.
• No desescalar el antibiótico empírico cuando llega el cultivo, ni retirar cuando se cumple la duración prevista.
• Etiquetar de "alérgico a penicilina" a quien solo tuvo náuseas o diarrea: esa etiqueta obliga después a antibióticos peores, más caros y más tóxicos.
• Dejar de recoger cultivos antes de empezar el tratamiento por prisa: después ya no crecerá nada.