Síntesis hepática (y renal) de glucosa a partir de precursores no glucídicos (lactato, glicerol, aminoácidos) y su integración con la glucogenólisis y las hormonas que mantienen la glucemia en ayuno.
Qué es: fabricar glucosa 'desde cero' cuando llevamos horas sin comer y las reservas de azúcar se agotan.
Dónde: sobre todo en el hígado (y algo en el riñón).
Con qué materiales: lactato (del músculo), glicerol (de las grasas) y aminoácidos (de las proteínas).
Por qué importa: el cerebro y los glóbulos rojos necesitan glucosa constantemente. En ayuno, la gluconeogénesis mantiene el azúcar en sangre para que no baje demasiado.
Hormonas: el glucagón (ayuno) la activa; la insulina (tras comer) la apaga.
El hígado hace la mayor parte del trabajo. La corteza renal aporta una fracción menor en el ayuno corto, pero su contribución crece mucho cuando el ayuno se prolonga. El músculo, en cambio, no puede liberar glucosa a la sangre, por una razón concreta que se explica más abajo.
Los materiales de partida
Lactato: el músculo en esfuerzo y los glóbulos rojos producen lactato, que viaja al hígado, se reconvierte en glucosa y vuelve al músculo. Es el ciclo de Cori.
Alanina y otros aminoácidos glucogénicos: el músculo transamina el piruvato a alanina y la envía al hígado, que recupera el esqueleto de carbono para hacer glucosa y usa el grupo amino para fabricar urea. Es el ciclo glucosa-alanina. En el ayuno prolongado, esto significa gastar músculo.
Glicerol: procede de la hidrólisis de los triglicéridos del tejido adiposo.
Propionato, procedente de ácidos grasos de cadena impar y de algunos aminoácidos.
Un punto que se pregunta siempre: los ácidos grasos de cadena par NO pueden convertirse en glucosa. Su degradación termina en acetil-CoA, y el paso del piruvato a acetil-CoA (piruvato deshidrogenasa) es irreversible. Los dos carbonos que entran en el ciclo de Krebs como acetil-CoA se pierden como CO2, así que no hay ganancia neta de glucosa. La grasa sí aporta lo demás: el glicerol como sustrato y, sobre todo, el ATP y el acetil-CoA necesarios para que el proceso funcione.
Las cuatro enzimas que sortean la glucólisis
La gluconeogénesis no es la glucólisis del revés: tres pasos de la glucólisis son irreversibles y hay que rodearlos con enzimas propias.
1Piruvato carboxilasa (en la mitocondria): convierte piruvato en oxalacetato. Necesita biotina y se activa alostéricamente por el acetil-CoA. Ese detalle es elegante: cuando la beta-oxidación de grasas está en marcha, el acetil-CoA acumulado le dice a la célula "estamos en ayuno, fabrica glucosa".
2Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK): pasa el oxalacetato a fosfoenolpiruvato, gastando GTP. Es la enzima cuya transcripción inducen el glucagón y el cortisol y reprime la insulina.
3Fructosa-1,6-bisfosfatasa: es el paso limitante y el principal punto de control.
4Glucosa-6-fosfatasa: libera la glucosa libre. Está en el retículo endoplásmico del hepatocito y de la célula renal, y el músculo no la tiene. Por eso el glucógeno muscular solo sirve para el propio músculo y nunca sube la glucemia.
Fabricar una molécula de glucosa cuesta el equivalente a seis enlaces de alta energía (4 ATP y 2 GTP): es un proceso caro, pagado con la energía que da la oxidación de las grasas.
El interruptor: la fructosa-2,6-bisfosfato
Es la molécula que decide si el hígado quema o fabrica glucosa. La produce y la destruye una misma enzima bifuncional (PFK-2/FBPasa-2), según esté fosforilada o no:
Tras comer (insulina): la enzima se desfosforila, predomina la actividad PFK-2 y sube la fructosa-2,6-bisfosfato. Esta activa la PFK-1 (glucólisis) e inhibe la fructosa-1,6-bisfosfatasa: el hígado quema glucosa y llena el glucógeno.
En ayuno (glucagón): la proteína quinasa A fosforila la enzima, predomina la actividad fosfatasa y baja la fructosa-2,6-bisfosfato: se frena la glucólisis y se libera la gluconeogénesis.
Además de este control rápido, hay un control lento por transcripción: glucagón, cortisol y catecolaminas inducen PEPCK y glucosa-6-fosfatasa; la insulina las apaga.
La cronología del ayuno
Momento
Fuente principal de glucosa
0-4 h tras comer
La glucosa de la propia comida; insulina alta
4-16 h
Glucogenólisis hepática: el hígado almacena del orden de 100 g de glucógeno, que se agotan en menos de 24 horas (mucho antes con ejercicio)
16-48 h
La gluconeogénesis pasa a ser la fuente dominante, a costa de aminoácidos musculares
Más de 2-3 días
Aparecen los cuerpos cetónicos: el cerebro pasa a usarlos como combustible principal y se ahorra músculo. La gluconeogénesis renal gana peso
Los glóbulos rojos, que no tienen mitocondrias, dependen de la glucosa siempre, coma o no coma la persona.
Las hormonas que regulan la glucemia
Insulina: la única hormona que baja la glucemia. Mete glucosa en músculo y grasa (transportador GLUT-4), activa el glucógeno y apaga gluconeogénesis y lipólisis.
Contrarreguladoras, que la suben:
Glucagón: primera línea, actúa en minutos sobre el hígado (glucogenólisis y gluconeogénesis). No actúa sobre el músculo.
Adrenalina: rápida; además de subir la glucosa produce los síntomas de alarma.
Cortisol: más lento; induce las enzimas gluconeogénicas y aporta sustrato al degradar proteína.
Hormona de crecimiento: reduce el consumo periférico de glucosa.
Estas hormonas se activan en un orden bastante escalonado: primero cae la secreción de insulina (alrededor de 80-85 mg/dL), después se disparan glucagón y adrenalina (en torno a 65-70 mg/dL), luego aparecen los síntomas autonómicos (hacia 55-60 mg/dL) y finalmente la neuroglucopenia (por debajo de unos 50 mg/dL). En el diabético de larga evolución estos umbrales se desplazan y aparece la hipoglucemia inadvertida: el paciente llega a la confusión sin haber notado antes ni sudor ni temblor.
Las cifras que hay que saber
Glucemia en ayunas (al menos 8 horas):
Normal: 70-99 mg/dL
Glucemia basal alterada: 100-125 mg/dL
Diabetes: 126 mg/dL o más, confirmada en una segunda determinación
Sobrecarga oral con 75 g de glucosa, a las 2 horas:
Normal: menos de 140 mg/dL
Intolerancia a la glucosa: 140-199 mg/dL
Diabetes: 200 mg/dL o más
Hemoglobina glucosilada (HbA1c): normal por debajo de 5,7 %; prediabetes 5,7-6,4 %; diabetes 6,5 % o más.
También basta una glucemia al azar de 200 mg/dL o más acompañada de síntomas clásicos (poliuria, polidipsia, pérdida de peso).
Hipoglucemia
Se define clínicamente por la tríada de Whipple: (1) síntomas compatibles, (2) glucemia baja documentada en ese momento y (3) desaparición de los síntomas al corregirla. Sin las tres cosas no se debe etiquetar a nadie de hipoglucémico.
Síntomas autonómicos (los primeros, son la alarma): temblor, sudor frío, palpitaciones, ansiedad, hambre intensa, palidez. Síntomas neuroglucopénicos (el cerebro se queda sin combustible): dificultad para concentrarse, visión borrosa, lenguaje torpe, conducta extraña, somnolencia, convulsiones y coma.
Tratamiento:
Paciente consciente y capaz de tragar: "regla del 15" — 15 g de hidratos de carbono de absorción rápida (por ejemplo un vaso de zumo o de refresco azucarado, o 3 comprimidos de glucosa), volver a medir a los 15 minutos y repetir si sigue baja. Después, una comida o un hidrato de absorción lenta para evitar la recaída.
Paciente inconsciente o que no puede tragar:glucosa intravenosa (del orden de 10-25 g, es decir, 20-50 mL de suero glucosado al 50 %) seguida de perfusión de glucosado; o glucagón 1 mg intramuscular o subcutáneo si no hay vía. Ojo: el glucagón no funciona si no hay glucógeno hepático, es decir, en el paciente alcohólico, en ayuno prolongado o con hepatopatía avanzada.
Si la hipoglucemia se debe a una sulfonilurea, hay que ingresar y vigilar muchas horas: son fármacos de vida media larga y la hipoglucemia recurre.
Cuando la gluconeogénesis falla: la clínica
Alcohol en ayunas. El etanol se metaboliza generando un exceso de NADH, que desvía el piruvato hacia lactato y el oxalacetato hacia malato. Sin piruvato ni oxalacetato disponibles, la gluconeogénesis se para. El resultado clásico es un paciente que ha bebido y no ha comido, con hipoglucemia grave, acidosis láctica y cetoacidosis alcohólica.
Enfermedad de von Gierke (glucogenosis tipo I): déficit de glucosa-6-fosfatasa. Al no poder liberar glucosa ni desde el glucógeno ni desde la gluconeogénesis, aparece hipoglucemia grave con ayunos muy cortos, hepatomegalia enorme, acidosis láctica, hiperuricemia e hipertrigliceridemia.
Déficit de fructosa-1,6-bisfosfatasa e intolerancia hereditaria a la fructosa, que bloquean la vía y producen hipoglucemia tras la ingesta de fructosa.
Insuficiencia suprarrenal e hipopituitarismo: falta de cortisol y de hormona de crecimiento, con hipoglucemia de ayuno.
Metformina: su efecto principal es precisamente inhibir la gluconeogénesis hepática. No produce hipoglucemia por sí sola, pero puede favorecer acidosis láctica si se acumula por insuficiencia renal.
Insulinoma y otras hipoglucemias por hiperinsulinismo: ante una hipoglucemia con hiperinsulinismo, el péptido C separa el origen. Alto en el insulinoma y en la toma de sulfonilureas (donde además se detecta el fármaco en sangre); bajo o suprimido si la insulina se ha administrado desde fuera.
Errores frecuentes
Creer que la grasa se convierte en glucosa. Solo el glicerol y los ácidos grasos de cadena impar aportan carbonos; los de cadena par, no.
Pensar que el glucógeno muscular puede subir la glucemia: el músculo carece de glucosa-6-fosfatasa.
Confundir glucogenólisis con gluconeogénesis: la primera vacía un almacén y dura horas; la segunda fabrica de nuevo y sostiene el ayuno prolongado.
Dar glucagón a un paciente alcohólico o con ayuno prolongado y esperar que funcione.
Diagnosticar diabetes con una sola glucemia alterada sin confirmarla, o etiquetar de hipoglucemia sin cumplir la tríada de Whipple.
Corregir una hipoglucemia con un producto rico en grasa (chocolate, galletas rellenas): la grasa retrasa la absorción del azúcar.
Dar el alta demasiado pronto tras una hipoglucemia por sulfonilureas.
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Lehninger Principios de Bioquímica; Harper Bioquímica Ilustrada; Harrison Principios de Medicina Interna (metabolismo de la glucosa).
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