Patrones de herencia mendeliana

Herencia mendeliana

Qué es: cómo se transmiten de padres a hijos las enfermedades causadas por un solo gen.

Los grandes patrones: autosómico dominante y recesivo, ligado al cromosoma X, y mitocondrial.

Se llama mendeliana porque sigue las reglas que Gregor Mendel dedujo en el siglo XIX cruzando guisantes. Se aplica a las enfermedades monogénicas: aquellas en las que la mutación de un único gen basta para producir la enfermedad. Se distinguen de las enfermedades multifactoriales (diabetes tipo 2, hipertensión, esquizofrenia), donde intervienen muchos genes y el ambiente, y de las cromosómicas (síndrome de Down), donde lo que falla es un cromosoma entero.

Por qué importa

Individualmente son raras, pero en conjunto afectan a cerca del 1 % de los recién nacidos. Y, a diferencia de casi todo lo demás en medicina, aquí se puede dar una cifra concreta a una familia: el riesgo de recurrencia. Saber leer un árbol genealógico y decir «el riesgo para el próximo hijo es del 25 %» es una de las competencias clínicas más útiles y más agradecidas por los pacientes.

Vocabulario mínimo

• Gen: unidad de información. Tenemos dos copias de cada gen autosómico, una del padre y otra de la madre.
• Alelo: cada una de esas versiones.
• Homocigoto: las dos copias iguales. Heterocigoto: una copia normal y otra mutada.
• Dominante: basta una copia alterada para enfermar.
• Recesivo: hacen falta las dos copias alteradas.
• Portador: heterocigoto sano de una enfermedad recesiva.

Autosómico dominante (AD)

Basta con heredar una copia mutada. El gen está en un autosoma, así que afecta por igual a hombres y mujeres.

• Aparece en todas las generaciones: es la herencia «vertical».
• Un progenitor afectado transmite la enfermedad a cada hijo con un 50 % de probabilidad, sea niño o niña.
• Hay transmisión de varón a varón (esto descarta la herencia ligada al X).
• Suele deberse a proteínas estructurales y con frecuencia debuta en la edad adulta.

Ejemplos: enfermedad de Huntington, poliquistosis renal del adulto, síndrome de Marfan, neurofibromatosis tipo 1, hipercolesterolemia familiar, acondroplasia.

Dos conceptos que explican las «excepciones»:

• Penetrancia incompleta: una persona tiene la mutación pero no manifiesta la enfermedad. Puede parecer que «salta» una generación.
• Expresividad variable: todos los afectados de una familia tienen la enfermedad, pero unos de forma leve y otros grave.
• Anticipación: en algunas enfermedades por expansión de tripletes (Huntington, distrofia miotónica) la enfermedad aparece antes y más grave en cada generación.

Autosómico recesivo (AR)

Hacen falta las dos copias alteradas. Los padres suelen ser portadores sanos.

• Aparece en una sola generación: herencia «horizontal», con varios hermanos afectados y padres sanos.
• De dos portadores: 25 % afectados, 50 % portadores sanos, 25 % sanos no portadores. De los hijos sanos, dos de cada tres son portadores.
• Afecta por igual a ambos sexos.
• La consanguinidad de los padres aumenta mucho el riesgo.
• Suele deberse a defectos enzimáticos y a errores congénitos del metabolismo, y debuta pronto, en la infancia.

Ejemplos: fibrosis quística, fenilcetonuria, atrofia muscular espinal, anemia de células falciformes, talasemias, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, sordera congénita, la mayoría de las enfermedades de depósito.

Ligada al cromosoma X recesiva

El gen está en el cromosoma X. Como el varón solo tiene uno (es hemicigoto), con una sola copia mutada enferma; la mujer necesita las dos y por eso suele ser portadora sana.

• Afecta casi exclusivamente a varones.
• Nunca hay transmisión de varón a varón: el padre le pasa a su hijo el cromosoma Y, no el X. Este es el dato que más ayuda a identificar el patrón.
• Un varón afectado transmite el X mutado a todas sus hijas, que serán portadoras.
• Una madre portadora tiene, en cada embarazo: 50 % de sus hijos varones afectados y 50 % de sus hijas portadoras.
• Salta generaciones a través de mujeres sanas: es típico ver afectados al paciente y a un tío materno.

Ejemplos: hemofilia A y B, distrofia muscular de Duchenne y de Becker, daltonismo, déficit de G6PD, síndrome de X frágil (con particularidades propias).

Ligada al cromosoma X dominante

Mucho menos frecuente. Afecta a ambos sexos, pero más y más gravemente a las mujeres, y en algunos casos es letal en varones (por eso solo se ven niñas afectadas y abortos de varones). Tampoco hay transmisión de varón a varón. Ejemplos: raquitismo hipofosfatémico, síndrome de Rett.

Herencia mitocondrial

Las mitocondrias tienen su propio ADN y se heredan solo de la madre, porque las del espermatozoide no entran en el óvulo.

• Una madre afectada lo transmite a todos sus hijos e hijas.
• Un padre afectado no lo transmite a nadie.
• Afecta a los tejidos que más energía consumen: músculo, nervio, ojo, corazón.
• La gravedad es muy variable por heteroplasmia: cada célula tiene una mezcla de mitocondrias sanas y mutadas.

Ejemplos: neuropatía óptica hereditaria de Leber, MELAS, MERRF.

Cómo reconocer el patrón: preguntas rápidas

Símbolos del árbol genealógico

Cuadrado = varón; círculo = mujer; relleno = afectado; punto central = portador; línea diagonal = fallecido; doble línea entre la pareja = consanguinidad; la flecha señala al caso índice.

En la práctica

El consejo genético consiste en dibujar el árbol de al menos tres generaciones, identificar el patrón, calcular el riesgo de recurrencia y explicar las opciones disponibles: estudio de portadores, diagnóstico prenatal, diagnóstico genético preimplantacional o cribado neonatal (en España, la prueba del talón detecta entre otras la fenilcetonuria, el hipotiroidismo congénito y la fibrosis quística). La información se ofrece, no se impone: la decisión es de la familia.

Ideas clave

• Dominante = una copia basta, vertical, 50 % de riesgo, proteínas estructurales, edad adulta.
• Recesivo = dos copias, horizontal, 25 % de riesgo, enzimas, infancia, consanguinidad.
• Ligada al X = varones afectados y jamás transmisión de padre a hijo varón.
• Mitocondrial = solo la madre transmite, y a toda su descendencia.
• Penetrancia y expresividad explican por qué dos personas con la misma mutación no se parecen.