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El ciclo de Krebs (mitocondrial) genera NADH y FADH2 que la cadena respiratoria usa para producir la mayor parte del ATP mediante fosforilación oxidativa.
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Lo esencial para entender el tema desde cero.
Toda la comida que ingerimos (hidratos de carbono, grasas y proteínas) acaba convertida en una molécula común, el acetil-CoA, que entra en el ciclo de Krebs. Allí no se fabrica apenas energía directa: lo que se hace es arrancar electrones y guardarlos en dos transportadores, el NADH y el FADH2. Esos electrones se entregan después a la cadena de transporte electrónico, que los usa para bombear protones y crear un gradiente; la energía de ese gradiente es la que mueve la ATP sintasa y fabrica la mayor parte del ATP de la célula.
En resumen: el ciclo de Krebs recoge los electrones y la fosforilación oxidativa los convierte en ATP. Ambos ocurren en la mitocondria y ambos necesitan oxígeno, aunque este solo interviene directamente en el último paso de la cadena.
La glucólisis, que ocurre en el citoplasma, convierte una glucosa en dos piruvatos. El piruvato entra en la matriz mitocondrial y allí el complejo de la piruvato deshidrogenasa lo transforma de manera irreversible en acetil-CoA, liberando un CO2 y generando un NADH por cada piruvato.
Este complejo necesita cinco cofactores, que se recuerdan con la regla "Todos Los Chicos Fuman Nicotina": tiamina (B1), lipoato, coenzima A (de la B5), FAD (B2) y NAD (B3). De ahí que el déficit de tiamina (beriberi, encefalopatía de Wernicke en el alcoholismo) bloquee la entrada al ciclo, obligue a acumular piruvato y produzca acidosis láctica.
El acetil-CoA (2 carbonos) se une al oxalacetato (4 carbonos) y forma citrato (6 carbonos). A lo largo de la vuelta se pierden dos carbonos en forma de CO2 y se regenera el oxalacetato, listo para empezar de nuevo. De ahí el nombre de ciclo: el oxalacetato es un catalizador, no se consume.
| Paso | Reacción | Qué se produce |
|---|---|---|
| 1 | Acetil-CoA + oxalacetato → citrato (citrato sintasa) | — |
| 2 | Citrato → isocitrato (aconitasa) | — |
| 3 | Isocitrato → alfa-cetoglutarato (isocitrato deshidrogenasa) | NADH + CO2 |
| 4 | Alfa-cetoglutarato → succinil-CoA (alfa-cetoglutarato deshidrogenasa) | NADH + CO2 |
| 5 | Succinil-CoA → succinato | GTP (equivale a un ATP) |
| 6 | Succinato → fumarato (succinato deshidrogenasa) | FADH2 |
| 7 | Fumarato → malato (fumarasa) | — |
| 8 | Malato → oxalacetato (malato deshidrogenasa) | NADH |
Balance por vuelta: 3 NADH, 1 FADH2, 1 GTP y 2 CO2. Como cada glucosa da dos piruvatos, hay que multiplicar por dos todo lo anterior para razonar por molécula de glucosa.
Dos detalles con nombre propio: la isocitrato deshidrogenasa es la enzima limitante del ciclo, y la succinato deshidrogenasa (paso 6) es la única enzima del ciclo que está anclada a la membrana interna, porque es al mismo tiempo el complejo II de la cadena respiratoria.
El ciclo funciona según la demanda energética de la célula:
Es un sistema de retroalimentación muy elegante: el propio producto apaga la maquinaria.
Está formada por cuatro complejos anclados en la membrana interna mitocondrial, más dos transportadores móviles (la coenzima Q o ubiquinona y el citocromo c).
El oxígeno es, por tanto, el aceptor final de electrones. Si falta, la cadena se atasca, el NADH se acumula, el ciclo de Krebs se detiene y la célula queda reducida a la glucólisis anaerobia, con producción de lactato.
El bombeo de protones desde la matriz hacia el espacio intermembrana genera un gradiente electroquímico (fuerza protón-motriz). Los protones solo pueden volver por un sitio: el complejo V o ATP sintasa, una turbina molecular que aprovecha ese flujo para unir ADP y fosfato inorgánico. Es la hipótesis quimiosmótica de Peter Mitchell, premio Nobel en 1978.
La clave conceptual es el acoplamiento: la oxidación (la cadena) y la fosforilación (la ATP sintasa) están unidas por el gradiente de protones. Si el gradiente se disipa, la cadena sigue consumiendo oxígeno pero no se produce ATP, y toda esa energía se libera como calor. Eso es exactamente lo que hace la termogenina (UCP1) en el tejido adiposo pardo del recién nacido.
Cada NADH rinde aproximadamente 2,5 ATP y cada FADH2, unos 1,5 ATP. Sumando glucólisis, descarboxilación del piruvato, ciclo de Krebs y fosforilación oxidativa, la oxidación completa de una glucosa produce alrededor de 30-32 ATP, frente a los 2 ATP de la glucólisis anaerobia. Esa diferencia de más de quince veces explica por qué el oxígeno es imprescindible en tejidos de alta demanda como el corazón y el cerebro.
El ciclo de Krebs es anfibólico: sus intermediarios son materia prima de otras rutas. El citrato sale al citoplasma para sintetizar ácidos grasos y colesterol; el alfa-cetoglutarato y el oxalacetato se transaminan a glutamato y aspartato; el succinil-CoA inicia la síntesis del grupo hemo; y el oxalacetato alimenta la gluconeogénesis. Lo retirado se repone con reacciones anapleróticas, sobre todo la piruvato carboxilasa (piruvato a oxalacetato), que necesita biotina (B7).
| Tóxico o situación | Dónde actúa | Consecuencia |
|---|---|---|
| Rotenona, barbitúricos | Complejo I | Bloqueo de la entrada del NADH |
| Antimicina A | Complejo III | Bloqueo de la cadena |
| Cianuro, monóxido de carbono, azida | Complejo IV | La célula no puede usar el oxígeno: hipoxia citotóxica |
| Oligomicina | ATP sintasa | Se para la síntesis; el gradiente se acumula y frena la cadena |
| 2,4-dinitrofenol, aspirina a dosis tóxicas, termogenina | Desacoplantes | La cadena corre a toda velocidad, no se hace ATP y se genera calor (hipertermia) |
| Déficit de tiamina | Piruvato deshidrogenasa | Acidosis láctica, beriberi, Wernicke |
En la intoxicación por cianuro la sangre venosa está muy oxigenada (el oxígeno llega pero no se consume) y hay acidosis láctica grave con piel rosada: un cuadro paradójico muy característico.
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